投稿作者：杨子依原文：International Veterinary Epilepsy Task Force consensus proposal: medical treatment of canine epilepsy in Europe - PubMed (nih.gov)Sofie F.M. Bhatti1*, Luisa De Risio2 , Karen Muñana3 , Jacques Penderis4 , Veronika M. Stein5 , Andrea Tipold5 , Mette Berendt6 , Robyn G. Farquhar7 , Andrea Fischer8 , Sam Long9 , Wolfgang Löscher10, Paul J.J. Mandigers11, Kaspar Matiasek12, Akos Pakozdy13, Edward E. Patterson14, Simon Platt15, Michael Podell16, Heidrun Potschka17, Clare Rusbridge18,19 and Holger A. Volk20摘要:在欧洲，获得许可的犬用抗癫痫药物(AEDs)的数量在过去数年里有了相当大的增长。但是仍然存在类似的问题，包括：(1）什么时候开始治疗，(2）最初使用哪种药物最好，(3）如果使用初始药物治疗效果不理想，可以建议使用哪种辅助抗癫痫药物, (4）什么时候应考虑改变治疗方法。在本共识建议中，概述了抗癫痫药物治疗的目的，什么时候开始犬癫痫的长期治疗，以及目前有哪些兽医用抗癫痫药物用于犬类。关于药物治疗方案的本共识的建议，(1）基于当前已发表的循证文献，(2)考虑了欧洲兽药处方级联监管的现行法律框架，(3)反映了作者们的经验。本文旨在为犬特发性癫痫的治疗提供一个共识。此外，对于结构性癫痫的管理，除了治疗潜在的原因，如果可能的话，抗癫痫药物是难免需要使用的。关键字：犬，癫痫性抽搐发作，癫痫，治疗背景:目前，毫无疑问，抗癫痫药是主要的治疗手段。事实上，抗癫痫药物（antiepileptic drugs AEDs）这个词并不恰当，因为大多数抗癫痫药物的作用方式是抑制癫痫性抽搐发作，而不是致痫灶或癫痫的病理生理机制。也许，在未来，抗抽搐发作药物（anti-seizure drugs）这个术语可能更适用于兽医神经学，这个术语越来越多地用于人类癫痫。此外，据了解，在未经治疗的特发性癫痫犬亚分类群体中，癫痫性抽搐发作频率似乎随着时间的推移而增加，这反映了这些病患需要抗癫痫药治疗。在关于分类和术语的共识中，我们将特发性癫痫（idiopathic epilepsy）本身定义为一种疾病。特发性癫痫的遗传起源可通过基因检测得到支持(如果有的话)，而基因性影响可通过高品种患病率(> 2%)、族谱分析和/或癫痫性个体的家族积累而得到支持。然而，在临床上，癫痫的原因除了反应性抽搐发作和结构性癫痫，最常见的仍然是特发性癫痫。抗癫痫药物治疗的目的抗癫痫药物治疗的理想目标是在控制癫痫性抽搐发作和维持病患的生活质量之间取得平衡。在犬，根除抽搐发作（Seizure eradication）通常是不可能的。更现实的目标是减少抽搐发作的频率、持续时间、严重程度和在短时间内发生的癫痫性抽搐发作的总数，没有或很少的以及可接受的抗癫痫药物的相关副作用，以最大限度地提高犬和宠主的生活质量。临床医生应采用以下治疗模式:-决定什么时候开始抗癫痫药物治疗-选择最合适的抗癫痫药物及剂量-知道是否以及什么时候监测血清抗癫痫药物浓度并相应调整治疗-知道什么时候添加或更换另一种的抗癫痫药物-督促宠物主人遵医嘱什么时候建议维持性抗癫痫药物治疗?对于各种抽搐发作频率和类型的犬，什么时候开始抗癫痫药物治疗，准确和循证的相关数据并不充分。因此，从人类医学的推断可能能提供一些治疗指南。临床医生应考虑病患的整体健康状况，以及宠主的生活方式、经济限制和对拟议治疗方案的舒适度。个体化治疗对于选择治疗方案至关重要。一般情况下，作者建议患有特发性癫痫的犬出现以下任何一种情况时，应进行长期治疗:-发作间期≤6个月（即6个月内癫痫性抽搐发作2次及以上）-癫痫持续状态或丛集性抽搐发作-发作后期症状被认为特别严重（例如攻击性、失明）或持续时间超过24小时-癫痫性抽搐发作频率和/或发作时长增加和/或抽搐发作严重程度在3个发作周期内恶化。在人类中，关于什么时候推荐抗癫痫药物治疗的决定是基于许多风险因素来下的（如复发风险、抽搐发作类型、耐受性、不良反应）。在人类中，有明确的证据表明，在单次非诱发性抽搐发作后开始抗癫痫药物治疗没有任何益处，但有证据支持在第二次抽搐发作后开始治疗有益。在犬类中，如果在发病早期就开始适当的抗癫痫药物治疗，长期的抽搐发作管理被认为是最成功的，特别是对于抽搐发作频率高的犬和已知会有严重癫痫的某些犬的品种。发病起初6个月抽搐发作次数≥10次，似乎与澳大利亚牧羊犬特发性癫痫的预后不良存在相关性。此外，最近有证据表明，抽搐发作频率是一个关键的危险因素，经历丛集性抽搐发作，雄性均与抗癫痫药物治疗反应差有关。癫痫人类病患在抗癫痫药物治疗前抽搐频繁发作与抗癫痫药物反应差之间存在很强的相关性。在过去，这认为是由于点燃机制（kindling）的原因，抽搐发作活动导致随后的抽搐发作加剧（intensification）。然而，很少有临床证据表明点燃机制在复发性抽搐发作的犬或人中起作用。在人类中，可能存在多因素发病机制。最近的流行病学数据表明，个体之间癫痫发作的严重程度存在差异，这些差异影响病患对药物的反应和长期预后。此外，有证据表明抽搐发作相关的改变会影响抗癫痫药物的药效学和药代动力学。犬的癫痫严重程度的品种相关差异已有描述，澳大利亚牧羊犬、边境牧羊犬、意大利斯皮诺尼犬、德国牧羊犬和斯塔福德郡牛头梗犬的临床病程为中度至重度，而不同的牧羊犬(主要是粗毛犬)、拉布拉多寻回猎犬和比利时牧羊犬的疾病的严重形式较轻。因此，基因可能会影响治疗的成功可能性，或许可能解释为什么某些品种更容易发生耐药性癫痫（drug resistant epilepsy）。抗癫痫药物治疗的选择目前还没有循证的指南来指导犬如何选择抗癫痫药物。在选择抗癫痫药物治疗犬的癫痫时，需要考虑多个因素(抗癫痫药物特异性因素(如监管方面、安全性、耐受性、不良反应、药物相互作用、给药频率)、与犬相关的因素(如抽搐发作类型、频率和病因、潜在病理如肾/肝/胃肠道问题)以及与宠主相关的因素(如生活方式、经济状况)。然而最终，抗癫痫药物的选择通常视情况而定。直到最近，癫痫犬的主要治疗仍然是使用苯巴比妥（phenobarbital PB）和溴化钾（potassium bromide KBr），它们历史悠久、可用性广而且成本低。这两种抗癫痫药物在兽医临床广泛使用的同时，也有多种获准用于人类的新型抗癫痫药也被用于管理犬的特发性癫痫，主要是作为辅助治疗。此外，自2013年初以来，大多数欧洲国家已引入伊匹妥因（imepitoin），用于治疗特发性癫痫犬的复发性单次全身性癫痫性抽搐发作。一些被批准用于人类的老一代抗癫痫药物已被证明不适合用于犬，因为大多数抗癫痫药物对于犬来说的消除半衰期太短，不能方便地让宠主给药，这些抗癫痫药物包括苯妥英（phenytoin）、卡马西平（carbamazepine）、丙戊酸（valproic acid）和乙琥胺（ethosuximide）。有些甚至对犬有毒，如拉莫三嗪（lamotrigine）（其代谢物具有心脏毒性）和氨己烯酸（vigabatrin）（与神经毒性和溶血性贫血有关)。自20世纪90年代以来，耐受性更好、副作用更少、药物相互作用可能性更低的新型抗癫痫药已被批准用于治疗人类癫痫。许多新型药物在犬身上似乎相对安全，包括左乙拉西坦（levetiracetam）、唑尼沙胺（zonisamide）、非尔氨脂（felbamate）、托吡酯（topiramate）、加巴喷丁（gabapentin）和普瑞巴林（pregabalin）。拉科酰胺（lacosamide）和卢非酰胺（rufinamide）的药代动力学研究支持这些药物在犬上的潜在应用，但尚未在临床环境中进行评估。尽管这些新药在治疗犬癫痫方面已经获得了相当大的普及，但关于其安全性和有效性的科学数据非常有限，而且成本往往令人望而却步。苯巴比妥作用效果苯巴比妥是所有抗癫痫药物里长期使用历史最长的兽药。经过几十年的使用，它已于2009年被批准用于预防犬全身性癫痫引起的抽搐发作。苯巴比妥具有良好的药代动力学特征，相对安全。当血浆浓度维持在25 - 35 mg/l的治疗范围内时，在约60 - 93%的特发性癫痫犬似乎可以有效降低癫痫发作频率。根据Charalambous等人(2014)的研究，总体上有良好的证据表明，建议将苯巴比妥作为特发性癫痫犬的单一治疗的抗癫痫药物。此外，一项比较苯巴比妥与溴制剂(Br)作为犬的一线抗癫痫药物的随机临床试验证明了苯巴比妥的优越疗效，其中85%给予苯巴比妥的犬在6个月内无抽搐发作，而给予溴制剂的犬只有52%。该研究表明，与单一治疗相比，苯巴比妥的疗效更好，可以更好地控制抽搐发作，副作用更少。药代动力学苯巴比妥在犬中口服给药可以快速吸收（2h内），据报道其生物利用度约为90%。犬口服给药后约4-8小时血清浓度达到峰值。据报道，多次口服给药后，正常犬的初始消除半衰期为37-73小时。犬的血浆蛋白结合率约为45%。苯巴比妥可穿透胎盘屏障，可能会致畸。苯巴比妥主要通过肝微粒体酶代谢，约25%无变化地随尿液排出。苯巴比妥的吸收、排泄和消除半衰期存在个体差异。在犬体内，苯巴比妥是肝脏细胞色素P450酶活性的有效诱导剂，这会显著增加肝脏活性氧族的产生，从而增加肝损伤的风险。因此，肝功能不全犬禁忌使用苯巴比妥（contraindicated）。随着时间的推移，肝脏细胞色素P450活性的诱导可导致自身诱导（autoinduction）或加速清除，也称为代谢耐受（metabolic tolerance），以及内源性化合物(如甲状腺激素)。因此，犬长期给药后，其全身清除率增加，消除半衰期逐渐减短，并在开始治疗30-45天后稳定。这可能导致血清苯巴比妥浓度降低和治疗失败，因此，监测血清苯巴比妥浓度对于长期剂量调节非常重要。苯巴比妥的一种肠外形式可用于肌内(IM)或静脉内(IV)给药。不同国家可获得不同的苯巴比妥剂型，但应强调的是，肌内注射制剂不能用于静脉注射，反之亦然。对于不能口服药物的住院病患，静脉给予苯巴比妥可用于维持治疗。苯巴比妥肌内注射的药代动力学尚未在犬中进行探索，然而，在人类中的研究表明，与口服给药相比，肌内注射给药后的吸收相似。犬单次静脉注射后的消除半衰期约为93小时。药代动力学相互作用在犬，长期服用苯巴比妥会影响其他同时服用的药物的作用，这些药物通过细胞色素P450亚族和/或与血浆蛋白结合而代谢。苯巴比妥可改变药代动力学，从而可能降低其他抗癫痫药物（左乙拉西坦 levetiracetam、唑尼沙胺 zonisamide 和苯二氮卓类 benzodiazepines）以及皮质类固醇 corticosteroids、环孢素cyclosporine、甲硝唑 metronidazole、伏立康唑 voriconazole、地高辛 digoxin、洋地黄毒苷 digitoxin、苯保泰松/布他酮 phenylbutazone和一些麻醉药(如硫喷妥 thiopental)的疗效。由于地西泮diazepam 是急诊（如癫痫持续状态）的一线用药，在实践中应强调，在长期使用苯巴比妥治疗的犬中，静脉或直肠给药剂量应加倍（double）。与西咪替丁 cimetidine、奥美拉唑 omeprazole、兰索拉唑lansoprazole、氯霉素 chloramphenicol、甲氧苄啶 trimethoprim、氟喹诺酮类 fluoroquinolones、四环素tetracyclines、酮康唑 ketoconazole、氟康唑 fluconazole、伊曲康唑 itraconazole、氟西汀 fluoxetine、非尔氨酯 felbamate、托吡酯 topiramate 等抑制肝微粒体细胞色素P450酶的药物同时用药时可抑制苯巴比妥代谢，升高血药浓度，并可导致中毒反应。常见的不良反应苯巴比妥引起的大多数不良反应具有剂量依赖性（dose dependent），发生在治疗开始或增加剂量后的前期，通常在随后几周内由于药代动力学和药效学耐受而消失或减少 (表1)。不良反应包括镇静、共济失调、食欲亢进、多饮和多尿。对于苯巴比妥的不良影响的深入综述，读者可以参考综合的书籍章节。特质性不良反应这些效应在犬中不常见，包括肝毒性、血液学异常(贫血，和/或血小板减少症，和/或中性粒细胞减少症))、浅表坏死性松解性皮炎、胰腺炎的潜在风险、运动障碍、焦虑和低白蛋白血症 (表 1)。停用苯巴比妥后，大多数这些特殊不良反应可能是可逆的。关于苯巴比妥的特质性不良影响的深入综述，读者可参考一些书籍的综合章节。实验室检查的变化与犬的长期苯巴比妥给药相关的实验室检查变化包括血清肝酶活性升高、胆固醇和甘油三酯浓度升高。一些内分泌功能检测可能发生改变（甲状腺和肾上腺功能，垂体-肾上腺轴）。关于这些实验室变化的深入综述，读者可以参考一些综合的书籍章节。表1 在接受苯巴比妥、伊匹妥因和溴化钾治疗的犬中最常见报告的不良反应（很少报告和/或特殊不良反应用灰色表示）剂量与监测（图1）推荐苯巴比妥的初始剂量从2.5-3mg/kg开始，每天两次口服。随后，根据抽搐发作控制情况、不良反应和血药浓度监测，为患病动物个体化调整口服剂量。由于苯巴比妥的药代动力学在个体间存在较大差异性，因此应在治疗开始14日后（便于用作未来调整的基线浓度）或在剂量改变后测定血清浓度。为了评估代谢耐受性，可以在治疗开始后6周测量第二次苯巴比妥血清浓度。不同研究对犬血清苯巴比妥浓度监测的最佳采血时间提出了不同的建议。通常情况下，血清浓度可在给药周期的任何时间进行检查，因为一旦达到稳态，每日给药间隔导致的苯巴比妥浓度变化就不再具有治疗相关性。然而，在接受5 mg/kg BID或更高剂量的犬中，谷值浓度显著低于非谷值浓度，建议在给药后同时监测血清苯巴比妥浓度，以便对这些犬的结果进行准确的比较。另一项研究建议对谷值样本进行血清苯巴比妥浓度监测，因为在单个犬中发现峰值和谷值浓度之间有显著差异。苯巴比妥在犬的治疗作用范围为15~40 mg/L。然而，作者认为，对于大多数犬来说，为了达到最佳的抽搐发作控制效果，血清苯巴比妥浓度一般需要在25~30 mg/L之间。血清浓度超过35 mg/L就会增加肝毒性的风险，应避免超过这个值。在抽搐发作控制不佳的情况下，必须建议测量血清苯巴比妥浓度来指导增加药物剂量。剂量调整可按下式（公式A）计算:新的苯巴比妥日总剂量（mg）=（血清苯巴比妥的理想浓度 / 血清苯巴比妥的实际浓度）× 苯巴比妥的实际日总剂量（mg）对于抽搐发作得到充分控制的，但血清药物浓度低于已报道的治疗范围的犬，不需要调整药物剂量，因为该血清浓度可能对该个体是足够的。一般来说，对于患病动物本身，理想的血清抗癫痫药物浓度应该是与抽搐发作频率减少>50%或无发作和无不可耐受的不良反应的相关的最低可能的浓度。在有丛集性抽搐发作、癫痫持续状态或高发作频率的动物中，苯巴比妥可在24 ~ 48小时内以15 ~ 20 mg/kg体重的负荷剂量静脉注射、肌肉注射或口服，但是需要分多次(3 ~ 5 mg/kg)给药，以迅速获得治疗性的脑内浓度，然后再持续维持。这种情况下可在给药后1 - 3天后测定血清苯巴比妥浓度。一些作者会尽快负荷给药（40 ~ 60分钟)，并以10 ~ 12 mg/kg体重的负荷剂量静脉给药，之后每间隔20分钟再次推注4 ~ 6 mg/kg体重的剂量。苯巴比妥治疗前，应进行全血细胞计数、生化指标（包括胆固醇和甘油三酯）和胆汁酸刺激试验，开始治疗后3个月后检查一次，治疗期间每6个月检查一次。在抽搐发作得到充分控制的情况下，应每6个月监测一次血清苯巴比妥浓度。如果犬得到缓解或没有抽搐发作，建议定期控制每12个月检查一次。图1 其他方面均健康的犬的抽搐发作管理过程中的苯巴比妥治疗流程图。作者建议使用苯巴比妥开始(在优先选用苯巴比妥时，但使用后抽搐发作控制不充分，则加用溴化钾(图3))：在患特发性癫痫的犬中，经历反复单次全身性抽搐发作；特发性癫痫犬发生丛集性抽搐发作或癫痫持续状态；患有其他类型癫痫的犬。*关于疗效和耐受性方面充分控制抽搐发作的标准（见共识建议：犬猫癫痫治疗干预的结果）。1. 治疗有效性a：治疗完全成功（即，完全无抽搐发作，或三次抽搐发作的时间间隔至少3个月（理想情况下应>1年无发作）b：治疗部分成功（即，抽搐发作的次数减少，包括抽搐发作概率（因药物作用减少了至少50%的情况出现)，抽搐发作的严重程度减轻，或抽搐发作丛集的频率下降和/或抽搐持续状态减轻。2.治疗不耐受即出现严重副作用，需停止使用抗癫痫药物由于文献篇幅较长，下部分内容将在明天发布的内容《国际兽医癫痫工作组共识建议:欧洲犬癫痫的药物治疗(下)》为您呈上。参考文献 略注：本文版权归"宠物医师网"所有。欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须联系本站获得授权，且在醒目处注明 "转自宠物医师网"。宠物医师网近期可报线下实操课程（点击图片详细了解您感兴趣的课程！）